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25.10.2003 - Patientenseminar in Essen             
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admin
11.11.2004, 19:41 Uhr
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Protokoll des Patientenseminars "medulläres Schilddrüsenkarzinom" am 25.10.2003 am Universitätsklinikum Essen.
Selbsthilfegruppe "C-Zell Karzinom" e.V.
(medulläres Schilddrüsenkarzinom)
Vorsitzender: German Fellhauer, Am Mühlberg 11, 64756 Mossautal
stellv. Vors.: Bettina Kurz, Karlsruherstr. 53, 69126 Heidelberg
Schriftf.: Monika Kerber-Straube, Lindenweg 15, 67136 Fußgönheim
Kassier: Thomas Friedl, Justus-Knecht-Straße 3, 76646 Bruchsal
medizinische Beratung: PD Dr. Frank-Raue, Brückenstr. 21, 69120 Heidelberg
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gemeinnützig anerkannt
Nr. 1397, Finanzamt
Bruchsal vom 1.7.98
Spendenkonto: 10 288 208
Sparkasse Kraichtal
BLZ 66 350 036 |
Die Veranstaltung war mit 70 TeilnehmerInnen erfreulich gut besucht.
Nach der Eröffnung der Veranstaltung und Begrüßung durch German Fellhauer von der Selbsthilfegruppe C-Zell-CA, übermittelt Dr. Janßen ein Grußwort von Prof. Mann, dem Direktor des Zentrums für Innere Medizin am Uniklinikum Essen.
Frau Dr. Quadbeck und Herr Dr. Schilling waren leider verhindert. Herr Dr. Janßen referierte nachmittags über deren Themen Therapie- und Zukunfts-Optionen.
1. Vortrag
PD Dr. med. Onno Janßen, Uniklinikum Essen
"Die Besonderheiten des C-Zell-Karzinoms"
Es gibt verschiedene Arten von Schilddrüsen-Karzinomen:
Beim papillären und follikulären SD-KA verändern sich die Zellen, nehmen Jod auf und haben alle Aufgaben der SD-Zellen. Tumormarker ist das Thyreoglobulin, der allerdings nur zur Verlaufsbeobachtung taugt. Beim anaplastischen SD-KA sind die Zellen entdifferenziert, haben keine SD-Funktion und wachsen schnell.
Beim medullären SD-KA (=MTC) sind nicht die SD-Zellen selbst, sondern die C-Zellen betroffen, die keine SD-Funktion übernehmen sondern Calcitonin produzieren.
Es gibt ca. 200 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Das MTC (Medullary Thyroid Carzinoma) macht weniger als 10% der SD-Erkrankungen aus.
Besonderheiten 1
- Calcitonin hat keine Bedeutung für den normalen Stoffwechsel.
- Das Fehlen von Calcitonin (nach Operationen) spielt keine Rolle. Es muss nicht ersetzt werden.
- Calcitonin ist jedoch ein spezifischer und sensitiver Marker für das MTC. Zum Nachweis kann auch ein Pentagastrintest eingesetzt werden.
- Zu viel Calcitonin kann Durchfall, Hitzewallungen und Übelkeit hervorrufen.
- Der Tumormarker dient für Diagnose, Verlauf und Lokalisation.
Besonderheiten 2
- Durch Entfernung der ganzen SD gibt es die Möglichkeit der operativen "Sanierung". Es gibt einen zweiten, unspezifischen Tumormarker, das CEA (carzinoembryonales Antigen). Wenn beide Tumormarker ansteigen, ist das ein Zeichen für eine Gewebevermehrung.
Frage zum Grenzwert der Tumormarker:
Die Werte sind laborabhängig und sollten deshalb immer beim gleichen Labor gemacht werden. Der Normalwert liegt bei 10/15 pg/ml, der Grenzbereich bei 50/100 pg/ml. Hier kann dann ein Pentagastrintest gemacht werden. Wenn der Wert bei 100-300 liegt, kann man von einem MTC ausgehen.
- Nach Entfernung der SD muss das SD-Hormon lebenslang eingenommen werden, Calitonin muss nicht ersetzt werden.
- Die SD-Hormone hemmen das Wachstum der C-Zellen nicht, deshalb sollte nicht TSH-unterdrückend behandelt werden, was bei anderen SD-CAs (s. o.) sinnvoll ist.
- Da die C-Zellen kein Jod aufnehmen ist, im Gegensatz zum papillären und follikulären SD-CA, eine Radiojodtherapie nicht angezeigt!
- Das MTC metastasiert früh, wächst aber langsam.
- 70% der MTCs sind sporadisch, 30% familiär. Von den erblichen Formen sind 80% MEN (multiple endokrine Neoplasie) 2A, bei dem auch andere endokrine Tumore entstehen und 1% MEN 2B, bei dem auch "Nervenauswüchse" an Lippe, Zunge und Magen-Darmtrakt auftreten und das prognostisch ungünstiger ist. 15-20% sind nur erbliche Formen des MTC ohne andere das andere Organe betroffen sind (FMTC).
Frage zu Nebenschilddrüsen/Kalzium:
Die Nebenschilddrüsen haben mit Calcitonin nichts zu tun. Als OP-Folge kann bei Verletzung oder Entfernung von Nebenschilddrüsen (vier gibts) ein Calciummangel auftreten, der durch Einnahme von Calcium ersetzt werden muss.
Besonderheiten des familiären MTC
- Mutation (genetische Veränderung) im RET-Protoonkogen; dadurch ist bei Familienmitgliedern eine Gen-Diagnostik möglich.
- Bei Ausschluss einer Mutation ist keine weitere Diagnostik notwendig.
- Beim Nachweis einer Mutation ist die Möglichkeit einer frühzeitigen Behandlung und damit eine Heilungsmöglichkeit gegeben.
Frage zu Kontrollhäufigkeit:
Bei frühzeitiger Entdeckung und Entfernung der gesamten SD, reicht eine Kontrolle pro Jahr plus der regelmäßigen Kontrolle der SD-Hormone. Der Gentest ist sehr sicher und wird nur beim Hinweis auf eine familiäre Belastung gemacht.
Diagnostik des MTC
- Knoten, vergrößerte Lymphknoten, seltener Durchfall, "Flush" (anfallweises Hitzegefühl/+ Hautrötung), Übelkeit, ggf. Phäochromozytom
- Ultraschall (echoarm, Kalksplitter)
- Szintigraphie (kalter Knoten). 95% der kalten Knoten sind allerdings kein Carzinom.
- Feinnadelpunktion und zytologische Untersuchung
- Labor (Blutuntersuchung auf Calcitonin, CEA, etc.)
- Zur Metastasensuche: Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie
2. Vortrag
PD Dr. med. Karin Frank-Raue
endokrinologisch-humangenetische Gemeinschaftspraxis Heidelberg
"Das familiäre medulläre Schilddrüsen-Karzinom"
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Einteilung des MTC |
| sporadisch: medulläres Karzinom
wird nicht vererbt |
| familiär: mehrere
Familienmitglieder, mehrere Drüsen |
- MEN 2A(Multiple endokrine Neoplasie Typ
2A)
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- medulläres Karzinom
- Phäochromozytom
- prim. -Hyperparathyreodismus |
- C-Zellen
- Nebennierenmarkzellen
- Nebenschilddrüsen |
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- medulläres Karzinom Phäochromozytom
- Neurome (Nervenknötchen): Lippe, Zunge, Magen-Darmtrakt |
|
- medulläre Karzinome in der Familie gehäuft |
1993 wurde das Gen entdeckt. Die erblichen (hereditären) Formen nehmen zu:
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vor 1993 |
1996 |
2002 |
| sporadisch |
75% |
71% |
68% |
| hededitär |
25% |
29% |
32% |
| - MEN 2A (Phäo,pHpt) |
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-20% |
-18% |
| - MEN 2B (Phäo,IGN) |
|
-3% |
-3% |
| - FMTC |
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-6% |
-11% |
Es gibt 23 doppelte Chromosome, der Sitz des "RET Proto-Onkogens" ist Gen 10.
Es hat ohne Mutation die Aufgabe der Entwicklung der C-Zellen, wird aber nach der Geburt "abgeschaltet".
Durch Mutation wird der TK-Rezeptor so verändert, dass der Wachstumsfaktor dauernd aktiv ist.
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Was wissen wir über das Gen? |
- Name: RET (REarranged during Transfection)
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- Der TK-Rezeptor ist eine Bindungstelle für einen Wachstumsfaktor an
der Zelloberfläche
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- Durch eine Mutation wird ein veränderter TK-Rezeptor gebildet der dauernd
aktiviert ist
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- Die Mutation beim erblichen MTC liegt in der Keimbahn d.h.
alle Zellen enthalten diese Mutation
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Auch bei 50% der nicht-erblichen Variante ist das RET-Gen verändert, dann aber nur in den Tumor-Zellen selbst (somatische Mutation). Daraus folgt, dass in diesen Fällen auch die gleichen Therapiemöglichkeiten wie bei den erblichen einsetzbar wären.
Laut Dr. Frank-Raue gibt es in Deutschland 3.000 PatientInnen, davon haben ca. 1.000 die erbliche Variante des C-Zell-CAs. Das Gen wird autosomal dominant vererbt, wenn eine Person es vererbt hat, wird es rein statistisch auch zu 50% weiter vererbt. Es wird keine Generation übersprungen.
autosomal dominant bedeutet:
- Jeder Mensch hat zwei Kopien eines Gens
- Bei manchen Erkrankungen müssen beide Kopien eine Veränderung (Mutation) aufweisen, damit eine Erkrankung zum Ausbruch kommt =autosomal rezessiv.
- Bei anderen Erkrankungen genügt eine Muation auf einer Kopie, um die Erkrankung auszulösen=autosomal dominant.
Nach der Entstehung ist ca. 6 ½ Jahre später mit Lymphknotenbefall zu rechnen. Alle Blutsverwandten sollten untersucht werden. Die Zahl der Neumutationen liegt bei 5%. Die Menschen, die als erste in einer Familie erkranken, werden "Indexpatienten" genannt. Da es so relativ wenige Fälle gibt, wird europaweit geforscht.
Die häufigste Mutation liegt auf dem Gen 10, Stelle 634. Spätestens bis zum 20. Lebensjahr haben alle PatientInnen ein C-Zell-CA entwickelt. Schon ab 14 Jahren besteht ein höheres Risiko für Lymphknotenmetastasen. Deshalb lautet die Empfehlung, die SD vor dem sechsten Lebensjahr zu entfernen. Der Krankheitsverlauf kann auch in der gleichen Familie unterschiedlich schnell sein. 634 fällt früher auf als andere Stellen und wächst langsamer.
Zukunftsaspekte
Tyrosinkinase-Inhibitoren sind in der Lage, den Wachstumsfaktor „abzuschalten“, der Wachstumsreiz geht zurück. Das Medikament Glivec ist seit 2002 zugelassen bei CML (chronisch myeloische Leukämie) und bei GIST (Tumor des Magen/Darmtrakts). Bei 50% der Patienten wurde 50% Tumorrückgang erreicht. Sonst kann nur weiteres Wachstum verhindert werden, das bisherige geht nicht zurück. Mit diesem Medikament ist jetzt eine Studie an MTC-PatientInnen geplant.
Möglicherweise bietet auch die Gentherapie in Zukunft Chancen.
Wie hängt der Ort der Genveränderung mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammen?
| Exon/Codon |
11(634) |
13/15 |
| Patienten |
16 |
27 |
Alter bei Diagnose
J (Bereich) |
32
17-49 |
53*
30-72 |
Tumorstadium 0
I
II
III
IV
keine Info
keine OP
|
-
2
6
4
-
4
-
|
1**
9
7
3
3
2
2 |
| geheilt (%) |
4 (25) |
12(48)*** |
| verstorben (%) |
3 (19 |
2 (7) |
| *p<0,0001, **p<0,03,
***p<0,01 |
Die Zehn-Jahres-Überlebensrate beträgt 75%. C-Zell-CA-PatientInnen sterben oft an anderen Krankheiten.
Fragen
- zu PID (Präimplantationsdiagnostik)
Die Feststellung eines erblichen MTC ist theoretisch möglich. Das Leben mit der Erkrankung ist aber „zumutbar“, weil gut zu behandeln (SD-Entfernung). Bei Kindern/Jugendlichen kann es Probleme mit der regelmäßigen Medikamenten-Einnahme (SD-Hormon) geben.
- Mit welchen weiteren Erkrankungen ist zu rechnen?
Bei Mutation an der Stelle 634 besteht zu 50% das Risiko, ein Phäochromozytom zu entwickeln. Es sollte jährlich die Ausscheidung der Hormone (Katecholamine, Metanephrine) überprüft werden.
- Schwangerschaft
Es spricht nichts gegen eine Schwangerschaft. Evtl. muss die SD-Hormon-Dosis erhöht werden. Vorher sollte ein Phäochromozytom ausgeschlossen bzw. entfernt werden.
3. Vortrag
Prof. Dr. med. D. Simon evang. Krankenhaus Bethesda, Duisburg
"Chirurgische Strategien beim C-Zell-Carzinom“
Die Operation ist beim MTC die wesentlichste Therapie. Der Anspruch an die OP ist die radikale Tumorentfernung plus eventueller Lymphknotenmetastasen, die Vermeidung einer Nach-OP und die Verbesserung der Prognose.
Das MTC hat eine günstige Prognose, sie richtet sich nach der Tumorgröße und dem Stadium der Erkrankung bei Entdeckung, Calcitonin/CEA-Werten, dem Alter und der Art der Mutation.
Vorgehensweise je nach Stadium:
1. Entfernung der SD und der zentralen Lymphknoten
2. SD und laterale (seitliche) Lymphknoten
Die zentralen LK werden immer mit entfernt. Findet man zentral oder lateral befallene LKen (25-60% der Fälle), ist 3. eine beidseitige Neck-Dissection angezeigt. Eher selten ist die 4. mediastinale Ausräumung der Lymphknoten mit Sternotomie (Brustbeinöffnung).
Bei Wiederanstieg des Calcitonins wird zunächst nach dem Ort gesucht, von dem das ausgeht, ob Lymphknoten befallen sind oder es sich um Fernmetastasen handelt. Dazu werden eingesetzt:
- CT (Computertomographie)
- MRT (Magnetresonanztomografie)
- Laparoskopie zum Auffinden von Metastasen in Bauchraum oder Leber
- PET-CT (Positronenemmissionstomografie)
Ob eine Indikation zur Reoperation besteht, richtet sich danach,
- wie die die erste OP war/was wo gemacht wurde
- ob das Calcitonin basal oder stimuliert erhöht ist
- ob Fernmetastasen vorhanden sind und
- ob es sich um die sporadische oder familiäre Variante handelt.
Fernmetastasen müssen ausgeschlossen, sein, sonst wird nur noch unter bestimmten Umständen (Schmerzen, wichtige Strukturen bedroht) operiert. Wenn keine festzustellen sind, folgt eine „adäquate“ Lymphknoten-OP.
Bei der familiären Variante werden bei Kindern zwischen 8 und 14 Jahren die SD und die zentralen LK entfernt, ab 14 Jahren mit Neck-Dissection. Bei kleinen Kindern sollten nicht gleich alle LK entfernt werden, um (vor allem Nerven-)Schäden zu vermeiden. Mit genetischem Screening können 100% der PatientInnen geheilt werden.
Fragen
- Wie oft kann eine Thorax-OP wiederholt werden?
Beim Ersteingriff ist man eher zurückhaltend. Die Wiederholung ist schwierig aber möglich. Auch hier wird nur operiert, wenn Fernmetastasen ausgeschlossen sind.
- Wie lange dauert es, bis Fernmetastasen sichtbar werden?
Mit dem PET-CT sind sie ab 4mm sichtbar.
Die zentrale Frage ist: Besteht noch eine Chance auf Heilung? Wenn nicht, sollte es einen Konzeptwechsel in Richtung „palliativer“ (Behandlung gegen die Symptome, nicht mehr gegen die Ursachen einer Erkrankung) Behandlung geben. Operiert wird dann nur, wenn wichtige Strukturen, z. B. die Luftröhre gefährdet sind. PET-Diagnostik heißt nicht zwangsläufig auch Therapie. Man hat Zeit zur sorgfältigen Risikoabwägung.
- Wenn befallene Lymphknoten noch drin sind; wie schnell wachsen die?
Schwierige Frage. Eher langsam. Es gibt kein verlässliches „Grading“ (Einstufung des Grades der Malignität/Entdifferenzierung/Bösartigkeit).
- Das Calcitonin kann unterschiedlich sein. Es wird über die Niere ausgeschieden. Es ist wahrscheinlich nicht verantwortlich für die Durchfälle.
4. Vortrag
Dr. Janßen nach Materialien und Ergebnissen von Saller, Görges, Spitney (München); Schott (Düsseldorf); Schilling (Heidelberg)
"Therapieoptionen im fortgeschrittenen Stadium"
Therapie 1
- chirurgisch
- Verlaufskontrolle Calcitonin + Pentagastrin
- symptomatische Therapie gegen
- Durchfall: Loperamid, Opiumtinktur, Octreotid (Somatostatin)
- "Flush": Antihistaminika
- Schmerzen: übliche Schmerzmittel. Bei Knochenbefall (Brüche) oder wenn der Tumor auf Nerven drückt, können zur Schmerzbekämpfung mit Bestrahlung die Nerven in der Umgebung zerstört werden.
- Octreotid + Interferon bringen keine Heilung.
Therapie 2
- Die Radiojodtherapie ist nicht möglich.
- Bestrahlung wird nur zur Schmerzlinderung eingesetzt und bringt keine Heilung
- Eine Reoperation sollte nur erfolgen, wenn das Rezidiv Probleme macht.
- Die Embolisation (Verschließen von Blutgefäßen) von Knochenmetastasen wird eher selten praktiziert.
- Chemotherapie kann u. U. das Fortschreiten aufhalten, bringt aber keine Heilung.
Im Tierversuch (in vitro) wird mit der NIS-Gentherapie versucht, über einen Vektor (Calcitonin-Promoter) einen Wachstumshemmer in die C-Zellen zu schleusen.
Probleme dabei:
- Radiojod wird aufgenommen, geht aber auch schnell wieder raus, weil es in der C-Zelle nicht verstoffwechselt wird.
- Die Hauptspeicherung ist leider nicht im Tumor, sondern eben woanders, z. B. in der Speicheldrüse.
Diese Option ist auch nur theoretisch; bislang sind damit noch keine PatientInnen behandelt worden.
Therapie 3
Dr. Schott, Immuntherapie mit dendritischen Zellen
Dendritische Zellen nehmen Antigene (Fremdes, Schädliches) auf und sensibilisieren die T-Lymphozyten, die diese vernichten. In diesem Fall wird als Antigen das Calcitonin benutzt. Die dendritischen Zellen nehmen das auf, werden zurück gespritzt, um gegen das C. zu arbeiten. Damit soll eine Immunreaktion ausgelöst werden.
Nach 13 Monaten konnte bei einem von zwölf PatientInnen eine Regression der Metastasen erreicht werden, ein Jahr später hatten sich aber wieder Tumore gebildet. Die Frage ist, ob es nicht das richtige Antigen ist.
Therapie 4
Dr Schilling, Angiogenesehemmung des MTC mit Rosiglitazon
- Malignome (bösartige Geschwulste) brauchen mehr als andere Zellen Gefäßneubildung zur Versorgung. Hier wird versucht, die Versorgung des Tumors durch Unterbinden der Gefäßneubildung zu stören/ihn "auszuhungern".
Beim MTC funktioniert das anscheinend nicht und es stellt sich die Frage, ob die Dosis erhöht werden müsste oder ob langsam wachsende Tumore nicht so sehr auf Gefäßneubildung angewiesen sind.
Das o. g. Medikament wird eigentlich bei Diabetes eingesetzt und existiert auch unter dem Markennamen „Avandia“.
- Radioaktiv markiertes Gastrin, wurde vor zwei Jahren in Marburg getestet. Die Nebenwirkungen (z. B. Nierenversagen) waren so hoch, dass die Studie derzeit nicht weitergeführt wird.
Da das C-Zell-CA langsam wächst, ist die Beurteilung einer neuen Substanz schwierig, weil jahrelang beobachtet werden muss; vielleicht wäre ja auch ein Jahr lang ohne Therapieversuch nichts gewachsen.
Abschließende Fragen bzw. gleich die Antworten:
- Ein PET hat ungefähr die Röntgen-Belastung von 50-100 Thorax-Aufnahmen und dauert am Hals ca. 20 Minuten. Es ist nicht generell empfehlenswert, ein PET zu machen, oft reicht ein normales CT, um Tumore in relevanter Größe zu finden.
- "Somatostatin" hemmt nicht das Wachstum, sondern wird gegen Durchfall eingesetzt. Loperamid ist genauso gut.
- Bei extremem Durchfall gibt es als palliative Möglichkeit auch noch die symptomatische Therapie-Option der Embolisation der Lebermetastasen. Hierbei werden die Gefäße, die den Tumor versorgen verschlossen (u. a. mit versch. auch mechanischen Teilchen) oder zerstört, sodass der Tumor nicht mehr wachsen kann.
Für eine Glivec-Studie kämen PatientInnen mit folgenden Voraussetzungen in Frage:
- Erwachsene
- nachweislich rasches Tumorwachstum
- Metastasen
- gesundheitliche Probleme.
Nochmals ganz herzlichen Dank an alle ReferentInnen!
Vielen Dank an Dr. Frank-Raue für die Überlassung ihres Manuskripts und das Gegenlesen des Protokolls.
Protokoll: Bettina Kurz
Klinikum der Philipps-Universität Marburg
Fachbereich Humanmedizin
Medizinisches Zentrum für Radiologie
Der Direktor der Klinik für Nuklearmedizin
Univ.-Prof. Dr. Thomas Behr
Baldingerstraße
D – 35043 Marburg/Lahn
12. Dezember 2003
Sehr geehrte Frau Kurz,
vielen Dank für die Übersendung der aktuellen Informationen der Selbsthilfegruppe „C-Zell-Karzinom“. Leider hat sich in Ihr Protokoll ein gravierender Fehler eingeschlichen (bzw. ich gehe davon aus, daß dies im Vortrag falsch dargestellt worden ist).
Entgegen Ihrer Darstellung waren die Nebenwirkungen von radioaktiv markiertem Gastrin nicht ein Grund, daß diese Studie derzeit nicht weitergeführt wird. Schwere Nebenwirkungen, wie zum Beispiel akutes oder chronisches Nierenversagen waren in einer Pilotstudie in Göttingen mit 90Yttrium-markierten Gastrin-Derivaten gefunden worden.
Deshalb sind wir auf den sehr viel besser verträglichen Auger-Elektronenemitter 111Indium umgestiegen. Die Studie konnte erfolgreich abgeschlossen werden und wird in Kürze publiziert werden. Derzeit wird an weiteren Verbesserungen gearbeitet, die natürlich ein neues Ethik-Komminssions-Votum notwendig machen.
Dies ist der Grund, warum wir derzeit keine Gastrin-Rezeptortherapie anbieten.
Dies wird sich im kommenden Jahr jedoch wieder ändern.
Darf ich Sie bitten, diese Tatsache in Ihrem Protokoll zu korrigieren und in Ihrem Verteiler diese Korrektur den Mitgliedern Ihrer Selbsthilfegruppe zukommen zu lassen?
Vielen herzlichen Dank im voraus.
Mit freundlichem Gruß
Prof. Dr. Thomas BehrAnmerkung: Auch verfügbar als PDF-Datei: Protokoll vom 25.10.2003
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