| Multiple
Endokrine Neoplasie (MEN) |
Bei den multiplen endokrinen Neoplasien Typ 2A und Typ 2B (MEN 2A, MEN 2B) (Abb. 1) und bei dem familiären medullären Schilddrüsenkarzinom (FMTC) finden sich Karzinome (medullary thyroid carcinoma, MTC) der Kalzitonin-produzierenden Zellen der Schilddrüse (C-Zellen).
In etwa 80%
der Fälle liegt das Krankheitsbild des MEN 2A vor, während
etwa 15% an FMTC leiden. MEN 2B tritt bei ca. 5 bis
6% dieser Patienten auf. Der Verlauf der letztgenannten Form ist insgesamt
wesentlich aggressiver.
Während beim FMTC nur die C Zellen der Schilddrüse
betroffen sind, entwickeln circa 50% der Betroffenen eines MEN 2A
auch ein Phäochromo-zytom, und circa 10 bis 20% dieser Personen noch
zusätzlich eine Nebenschilddrüsenhyperplasie. Beim MEN 2B
kommen weitere Symptome wie Ganglioneurinome (v.a. an Lippe, Zunge und
Kolon) sowie Skelett- und Augenanomalien hinzu.
Durch frühzeitige Diagnose und chirurgische Intervention kann das
Auftreten aggressiver Metastasen, die häufigsten Todesursache dieser
Patienten, verhindert werden.
Alle drei Krankheitsbilder werden durch Mutationen in einem Protoonkogen
(RET-Protoonkogen) hervorgerufen. MEN 2 und
FMTC werden autosomal dominant vererbt. Die
Penetranz ist sehr hoch, so dass Nachkommen von Betroffenen
eine fast 50%ige Erkrankungswahrscheinlichkeit aufweisen.
Bei ca. 5 bis 11% der Patienten mit einem C-Zell-Karzinom wird eine Keimbahnmutationen
vorgefunden. Bei etwa 50% der MEN 2B-Patienten handelt es sich
um Neumutationen.
[Einführung][Genetik][Indikation][Diagnostik][Sonstiges][Literatur]
Das RET-Protein gehört zur Familie der
membranständigen Tyrosinkinase-rezeptoren. Das kodierende Gen befindet
sich auf dem langen Arm von Chromosom 10 (10q11.2).
Es konnte gezeigt werden, dass fast alle bisher identifizierten MEN
2A- und FMTC-Mutationen eines von fünf verschiedenen
Cystein-Codons in den Exonen 10 und 11 (extrazelluläre Domäne)
des RET-Proto-Onkogens betreffen (Tab. 1). Es handelt sich dabei um „missense“-Mutationen,
bei der anstelle eines Cysteins eine andere Aminosäure im Genprodukt
zu finden ist. Diese Mutationen bewirken eine dauernde Aktivierung
("gain-of-function") des RET-Proteines.
Die MEN 2b beruht zu 95% auf einer Mutation in der intrazellulären
Domäne des Proteins, die für die Erkennung der Substrate verantwortlich
ist. Die Aminosäure Methionin an Position 918 (Exon 16) ist dabei
durch Threonin ersetzt.
[Einführung][Genetik][Indikation][Diagnostik][Sonstiges][Literatur]
| • | Patienten mit einem C-Zell-Karzinom, auch bei sporadischen Fällen |
| • | Indexpatient einer MEN-bekannten Familie oder Familien mit medullärem Schilddrüsenkarzinom mit anschließenden Familienscreening zur Identifizierung von Genträgern und nicht gefährdete Personen |
| • | Untersuchung der Nachkommen von Betroffenen ab dem fünften Lebensjahr |
[Einführung][Genetik][Indikation][Diagnostik][Sonstiges][Literatur]
Zum
direkten Nachweis der zu MEN2 oder FMTC führenden
Mutationen wird zunächst aus Patientenblut DNA isoliert. In vier
Polymerase-Kettenreaktionen (PCR) werden anschließend die Exone
10, 11, 13 und 16 des RET-Proto-Onkogens amplifiziert. Durch die Sequenzierung
dieser Fragmente werden Mutationen in diesen Exonen ausgeschlossen bzw.
bestätigt.
| Untersuchungsmaterial: | 3 - 5 ml EDTA-Blut |
| Dauer der Untersuchung: | 2 Wochen |
[Einführung][Genetik][Indikation][Diagnostik][Sonstiges][Literatur]
In der bisherigen
Frühdiagnostik war man auf den Nachweis eines erhöhten Kalzitoninspiegels
als Tumormarker angewiesen.
Die therapeutische Konsequenz aus einem Familienscreening ist in den meisten
Fällen die prophylaktische Thyreoidektomie von Genträgern.
[Einführung][Genetik][Indikation][Diagnostik][Sonstiges][Literatur]
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Endokrinen Neoplasie Typ 2A und Typ 2B“. medgen 10: 290-292 (1998).
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2 gene carrier status by screening for RET gene mutations“. Surgery:
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Santoro, M. et al.: “Molecular biology of the MEN 2 gene“.
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medullären Schilddrüsenkarzinom und bei MEN-Syndromen“.
Fortschr. Med. 35/36: 503-506 (1995).
Wells, S.A. et al.: “Predictive DNA testing and prophylactic
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Wick, M.J.: “Clinical and Molecular aspects of multiple
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[Einführung][Genetik][Indikation][Diagnostik][Sonstiges][Literatur]