Adressen:

Deutsches MEN 1- Register
Priv. Doz. Dr. med. L. Schaaf / Fr. Dr. med. J. Pickel
Max-Planck-Institut für Psychiatrie
-Endokrinologie und Klinische Chemie
Kraepelinstr. 10
80804 München
Tel./Fax: 089/30622-454
Email: schaaf@mpipsykl.mpg.de
Homepage: http://www.mpipsykl.mpg.de/men1/index.htm

Genetische Beratungsstelle der
Ludwigs-Maximilians-Universität München
Goethestr. 29
80336 München
Tel.: 089/5160-3683
(für Raum München, weitere Adressen auf Anfrage)

Selbsthilfegruppe für Patienten mit MEN 1
Fr. H. Schmelzer
Schlehenweg 2
91126 Schwabach-Wolkersdorf
Tel./ Fax: 0911/6327400 (telefonisch ab 18.00 Uhr)

Selbsthilfezentrum München
Bayerstr. 77a (Rückgebäude)
80335 München
Tel. 089/53295611
(für Raum München, weitere Adressen auf Anfrage)

Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e.V.
Waldstraße 34
91054 Erlangen
Informationen im Internet:
http://www.glandula-online.de
 
 

Inhalt:

1. Vorwort

2. Was sind multiple endokrine Neoplasien?
    Was ist multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1)?
    Warum bekomme ich sie?
 
3. Was sind die Hauptbeschwerden bei MEN 1 und
    wie entstehen sie?
 
4. Wie wird MEN 1 diagnostiziert?
    Welche Tests müssen durchgeführt werden?

5. Wie wird MEN 1 behandelt?

6. Häufige Fragen
    Welches Erkrankungsrisiko besteht für meine
    Verwandten?
    Wie häufig sind Screeninguntersuchungen notwendig?
 
7. Schlußwort
 

2. Was sind multiple endokrine Neoplasien (MEN)?
Was ist multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1)?
Warum bekomme ich sie?

Multiple endokrine Neoplasie / MEN ist ein Oberbegriff für unterschiedliche seltene erbliche Krankheiten (MEN Typ 1 und MEN Typ 2), bei denen mehrere, verschiedene (multiple) Tumoren (Neoplasien) innerer hormonproduzierender (endokriner) Organe auftreten können. Die Unterteilung in MEN 1 oder MEN 2 erfolgt nach den erkrankten Organen. Bei MEN 2 sind andere endokrine Organe betroffen, die Erkrankung wird durch ein anderes Gen vererbt. Die multiple endokrine Neoplasie vom Typ 1 ist durch das Auftreten von Tumoren der Nebenschilddrüsen, der Hirnanhangsdrüse und der endokrinen Anteile der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet. Geschwülste der Nebenschilddrüsen und der Hirnanhangsdrüse sind nahezu immer gutartig. Die Tumoren der Bauchspeicheldrüse sind meist gutartig, können aber auch bösartig sein oder im Verlauf entarten. Selten kommen bei MEN 1 Geschwülste der Nebennierenrinde, des Thymus, der Bronchien und des Magen-/Darmsystems sowie der Haut (Lipome = Fettgewebstumoren) vor. Jeder einzelne dieser Tumoren kann in der Bevölkerung auch unabhängig von MEN1 auftreten. Das gleichzeitige oder zeitlich getrennte Auftreten von zwei der genannten Neoplasien bei einer Person begründet den Verdacht auf die Diagnose MEN 1. Wenn die Krankheit bei einem oder mehreren Familienmitgliedern bereits festgestellt wurde, gilt bei den Angehörigen bereits die Entwicklung eines einzelnen endokrinen Tumors als Anzeichen für MEN 1. Der Erbgang bei MEN 1 ist autosomal dominant, d.h. ein erkrankter Elternteil vererbt die Krankheit, statistisch gesehen, an die Hälfte seiner Kinder. MEN 1 kann auch in nicht erblicher, sogenannter sporadischer Form auftreten. In der Gesamtbevölkerung kommt MEN1 bei 1 – 10 von 100.000 Personen vor.
 
 
 

3. Was sind die Hauptbeschwerden bei MEN 1 und wie entstehen sie?

Die Veränderungen an den Organen können über eine vermehrte Hormonproduktion wie eine Überfunktion der betroffenen Drüse wirken und entsprechende allgemeine Symptome verursachen. Zum Teil entwickeln sich die Beschwerden langsam und lassen sich lange zurückverfolgen. Abhängig vom betroffenen Gewebe können verschiedene Krankheitszeichen auftreten.

Die Nebenschilddrüsen

Die Nebenschilddrüsen erkranken am häufigsten bei der  MEN 1. Im Laufe des Lebens entwickeln etwa 90% der MEN 1 Patienten eine Überfunktion dieser Drüse.
In der Regel gibt es vier Nebenschilddrüsen, die einzeln oben und unten dem Hinterrand der Schilddrüse angelagert sind. Eine normale Nebenschilddrüse ist ungefähr reiskorngroß. Anzahl, Form, Lage und Größe variieren jedoch beträchtlich. In den Nebenschilddrüsen wird das Nebenschilddrüsenhormon, das sogenannte Parathormon gebildet und an die Blutbahn abgegeben. Parathormon steuert den Kalzium- und Phosphatstoffwechsel im Körper. Bei erniedrigtem Kalziumspiegel im Blut wird Parathormon ausgeschüttet. Parathormon bewirkt eine vermehrte Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen und eine verminderte Kalziumausscheidung über die Niere. Phosphat hingegen wird unter dem Einfluß von Para-thormon vermehrt ausgeschieden.
Eine Überfunktion der Nebenschilddrüsen wird auch als primärer Hyperparathyreoidismus bezeichnet. In einer oder in mehreren Nebenschilddrüsen sind einzelne oder mehrere Knoten entstanden (sogenannte Adenome oder eine Hyperplasie), die vermehrt Parathormon produzieren.
Der Blutkalziumspiegel wird durch Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen erhöht, das überschüssige Kalzium muß über die Nieren ausgeschieden werden. Charakteristischerweise ist also sowohl der Kalziumspiegel im Blut als auch die Kalziumausscheidung im Urin erhöht. Parathormon ist im Blut in erhöhter Konzentration nachzuweisen.
Der Patient bemerkt von diesen Veränderungen oft lange Zeit überhaupt nichts. Häufig wird zufällig im Rahmen einer Blutuntersuchung ein erhöhter Kalziumwert festgestellt. Erst im Laufe von Jahren kommt es zur Ausbildung von Krankheitszeichen.

Am häufigsten sind:

• Depressionen
• Müdigkeit und Abgeschlagenheit
• Chronische Verstopfung
• Nierensteine
• Knochen- und Gelenkschmerzen
• Magenschleimhautentzündungen und Magengeschwüre
• Bauchspeicheldrüsenentzündung

Die Hypophyse ist etwas größer als ein Kirschkern, ca. 0,6g schwer und liegt in einer Grube der knöchernen Schädelbasis, der Sella turcica. Sie liegt direkt unterhalb der Kreuzungsstelle der Sehnerven und besteht funktionell und histologisch aus zwei Teilen, dem Vorder- und Hinterlappen. Im Hypophysenvorderlappen werden verschiedene Hormone gebildet und in den Blutkreislauf abgegeben. Die meisten dieser Hormone wirken nicht direkt auf den Stoffwechsel, sondern sind Steuerhormone für die im Körper verteilten Hormondrüsen, wie Schilddrüse, Nebenniere oder Geschlechtsdrüsen. Diese Steuerhormone regeln die Produktion und Ausschüttung der peripheren Hormone (Schilddrüsen-, Nebennieren-, Geschlechtshormone). Wird viel Steuerhormon in die Blutbahn ausgeschüttet, so hat dies im gesunden Organismus auch eine vermehrte Produktion und Ausschüttung der peripheren Hormone zur Folge.
Folgende Hormone werden unter anderem im Hypophysenvorderlappen produziert:

• Adrenocortikotropes Hormon (ACTH, Kortikotropin) fördert die Freisetzung der Nebennierenrindenhormone und davon insbesondere der Glukokortikoide (körpereigenes Kortison).
• Prolaktin (PRL) beeinflußt indirekt die Sexualhormonregelung und die Fruchtbarkeit. Bei der Frau bewirkt es das Brustwachstum und die Milchbildung in der Stillzeit.
• Wachstumshormon (GH, Growth hormone, Somatotropin, STH) ist das Wachstumshormon und reguliert bei Kindern und Jugendlichen das Körperwachstum. Es wirkt sich aber auch beim Erwachsenen auf verschiedene Stoffwechselprozesse, wie z.B. den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel, aus.

• Follikelstimulierendes Hormon (FSH)
• Luteinisierendes Hormon (LH)
• Melanotropin (Melanozyten stimulierendes Hormon, MSH)
• Thyreotropin (Thyreoidea stimulierendes Hormon, TSH)

Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas)

Die 15 - 20 cm lange Bauchspeicheldrüse liegt hinter dem Magen. Sie mündet in den oberen Bereich des Dünndarms, den Zwölffingerdarm. Ihre Hauptaufgabe ist die Produktion von 1 - 1,5 Liter Verdauungssaft pro Tag, der von vielen einzelnen Drüsen innerhalb der Bauchspeicheldrüse gebildet wird. Dies ist der exokrine Teil des Pankreas. Zwischen den Drüsen liegen wie Inseln kleine Gruppen hormonproduzierener Zellen. Sie bilden den sogenannten endokrinen Teil des Pankreas. Die Inseln bestehen aus verschiedenen Zellarten. Die A - Zellen produzieren Glukagon, die B - Zellen Insulin. Manche Zellen der Bauchspeicheldrüse und der Darmwand produzieren Gastrin, das die Magensaft- und Magensäureproduktion steigert. Insulin und Glukagon dagegen regulieren den Kohlenhydratstoffwechsel. Sie sind Antagonisten (Gegenspieler) und haben entgegengesetzte Wirkungen.
Gemeinsam sorgen sie dafür, daß sich der Blutzuckerspiegel zwischen 60 - 110 mg/dl bewegt. Die Ausschüttung der Pankreashormone wird durch die Stoffwechsellage bestimmt.
Ein erhöhter Blutzuckerspiegel ist der Hauptreiz für die Ausschüttung von Insulin, das den Blutzuckerspiegel senkt. Ein erniedrigter Blutzuckerspiegel bewirkt die Ausschüttung von Glukagon, das den Blutzuckerspiegel anhebt.
Neoplasien der Inselzellen gehen am häufigsten mit vermehrter Insulinproduktion einher, wodurch es zu einem übermäßigen Absinken des Blutzuckerspiegels kommen kann.
Ein gastrinproduzierender Tumor der Bauchspeicheldrüse oder der Darmwand kann durch Übersäuerung des Magens zu Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren sowie Durchfällen führen. Die Bauchspeicheldrüse erkrankt etwa bei 40% der MEN 1 - Patienten.
 
Typische Beschwerden sind:

• Unterzuckerung mit Zittern, Heißhunger, Konzentrationsstörungen bis hin zu Kollaps
• Überzuckerung
• Magen- und Darmbeschwerden, Gastritis, Magengeschwüre

 
 4. Wie wird MEN 1 diagnostiziert?
 Welche Tests müssen durchgeführt werden?
 
Das gleichzeitige oder zeitlich getrennte Auftreten von Geschwulsten in mindestens zwei der genannten Organe (Nebenschilddrüse, Hirnanhangsdrüse, und Bauchspeicheldrüse) bedingt den Verdacht auf die Diagnose MEN 1. Wenn die Krankheit bei einem oder mehreren Familienmitgliedern bereits festgestellt wurde, gilt bei den Angehörigen bereits die Entwicklung eines einzelnen endokrinen Tumors als Anzeichen für MEN 1.
Seit Mitte 1997 steht ein direkter Gentest zur Verfügung, mit dem fragliche MEN 1 - Patienten und auch bisher gesunde Verwandte von MEN 1 - Patienten untersucht werden können. Eine ausführliche ärztliche Beratung und eine genetische Beratung ist vor Beginn des Tests notwendig. Zur Durchführung des Gentests wird jeweils ein Blutröhrchen pro Person an ein Speziallabor gesandt. Die genetische Untersuchung (MEN1-Gen, Menin) kann bei Verwandten eine MEN 1 bereits anzeigen, wenn noch keine Organbeteiligung vorliegt.
Andererseits können nicht betroffene Familienangehörige sicher als Genträger ausgeschlossen werden.
Bei MEN 1 - Patienten und bei Personen mit der entsprechenden Erbanlage werden regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen bezüglich der typischen Organmanifestationen der Krankheit empfohlen. Rechtzeitig erkannte Neoplasien können meist erfolgreich behandelt werden, das Auftreten von schwerwiegenden Symptomen kann verhindert werden. Das Screeningprogramm umfaßt regelmäßige Blutuntersuchungen, um eine Überproduktion von Hormonen zu erkennen. Auch technische Untersuchungen (z.B. mit Ultraschall, sogenannte Sonographie) sind notwendig. Screeninguntersuchungen sind bereits von früher Jugend an und über das ganze Leben notwendig. Sie sind für die Patienten ungefährlich und müssen unbedingt in regelmäßigen, jährlichen Abständen wiederholt werden. Bezogen auf die einzelnen Organe werden folgende jährliche Screeninguntersuchungen empfohlen (Bestimmung der Werte im Blut bzw. Urin, Ultraschall):

Nebenschilddrüse
Kalzium und Parathormon intakt im Blut, Kalzium im Urin
Ultraschall
 
Hirnanhangsdrüse (Hypophyse)
Prolaktin, Wachstumshormon (GH und IGF-1), ACTH und Cortisol im Blut
(evtl. zusätzlich Funktionstests)

Bauchspeicheldrüse und andere Organe
Glukose, Insulin, Proinsulin, Gastrin, Glukagon, Pankreatisches Polypeptid (PP), Vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Calcitonin im Blut
Mahlzeitstimulationstest (Gastrin- und PP- Messung),
Cortisol, Serotonin und Chromogranin A im Blut
5 - Hydroxyindolessigsäure (5 – HIAA) im Urin
(evtl. zusätzlich Funktionstests)
Ultraschall
 
 Der Einsatz und die Häufigkeit der Durchführung weiterer bildgebender diagnostischer Verfahren (z.B. Kernspintomographie/MR, Computertomographie/CT, Röntgen, endoskopischer Ultraschall, Endoskopie, Somatostatinrezeptorszintigraphie) ist individuell unterschiedlich. Welche Untersuchungen durchgeführt werden und wie oft, entscheidet Ihr behandelnder Arzt nach dem Verlauf und den vorliegenden Laborwerten.
 
 
 

5. Wie wird MEN 1 behandelt?

Endokrine Neoplasie der Nebenschilddrüsen:

Chirurgisch:
Entfernung der Geschwulst (Adenom), wenn nur eine Nebenschilddrüse betroffen ist. Wenn
alle 4 Nebenschilddrüsen befallen sind, Entfernung aller 4 Nebenschilddrüsen und Verpflanzung (Transplantation) einer Nebenschilddrüse auf den Unterarm. Durch diese Operationsmethode bleibt die körpereigene Produktion des Parathormons erhalten. Bei erneuter Vergrößerung der verpflanzten Drüse wäre eine wesentlich unkompliziertere Operation als im Halsbereich möglich. Eine andere Möglichkeit bei Befall aller 4 Nebenschilddrüsen stellt auch die operative Entfernung von nur 3,5 Drüsen dar.

 
Endokrine Neoplasie der Hirnanhangsdrüse:

Medikamentös:
Bei Prolaktinproduzierendem Adenom:
Dopaminagonisten, z.B. Pravidel? (Bromocriptin) oder Dostinex? (Cabergolin), welche die Prolaktinproduktion bremsen und das Tumorwachstum beeinflussen können.
Bei Wachstumshormonproduzierendem Adenom:
Somatostatinanaloga, z.B. Octreotid, welche die Produktion von Wachstumshormon und anderen Hormonen hemmen können. Sie müssen mehrmals täglich oder als Depotpräparate in Monatsabständen gespritzt werden.
 
Chirurgisch:
Entfernung des Tumors
- bei großen Tumoren
- bei großen hormoninaktiven Tumoren
- bei nicht erfolgreicher medikamentöser Therapie

Bestrahlung:
- bei nicht erfolgreicher oder nicht durchführbarer medikamentöser / chirurgischer Therapie
 

Endokrine Neoplasie der Bauchspeicheldrüse:

Chirurgisch:
Entfernung (Resektion) des Tumors

Medikamentös:
Gastrinom: z.B. Antra? (Omeprazol), welches die Produktion von Magensäure vermindert und damit der Entstehung und dem weiteren Wachstum von Geschwüren entgegenwirkt.
Insulinom: Somatostatinanaloga (siehe oben), Diazoxid kann Unterzuckerungen verhindern.
 

Endokrine Tumoren können teilweise sehr erfolgreich medikamentös behandelt werden (z.B. Prolaktinome), in anderen Fällen ist eine operative Entfernung notwendig.
 
 
 

 6. Häufige Fragen
 
 Welches Erkrankungsrisiko besteht für meine Verwandten?
 
Der Erbgang bei MEN 1 ist autosomal dominant. Ein erkrankter Elternteil vererbt die Anlage für die Krankheit (das MEN 1-Gen) statistisch gesehen an die Hälfte seiner Kinder. Anders ausgedrückt besteht für jedes Kind eine 50 %ige Wahrscheinlichkeit der Genträgerschaft. Theoretisch könnten aber auch alle Kinder eines kranken Elternteils gesund oder alle krank sein, da die Wahrscheinlichkeiten, die Geschwister betreffend, voneinander unabhängig sind. Nicht betroffene Kinder, die das Gen nicht tragen, können es auch nicht weiter vererben.
Wird die MEN 1 - Erkrankung erstmals in einer Familie diagnostiziert, sollten möglichst alle Blutsverwandten, die Eltern, Geschwister und die Kinder des Betroffenen ebenfalls untersucht werden.
Der folgende Stammbaum zeigt 3 Generationen einer Familie mit MEN 1. Die Großmutter (Nr. 1) ist erkrankt und hat die Erkrankung an 2 ihrer 4 Kinder vererbt. Ein gesunder Sohn hat immer gesunde, hier 5 Nachkommen. Eine erkrankte Tochter (Nr. 2) hat 2 gesunde Kinder, ein erkrankter Sohn (Nr. 3) hat 2 erkrankte Kinder (Nr. 4 und 5).

Wie häufig sind Screeninguntersuchungen notwendig?
 
Ein Genträger für MEN 1 entwickelt mit großer Wahrscheinlichkeit im Laufe seines Lebens eine oder mehrere endokrine Neoplasien. Im Durchschnitt wird die erste Manifestation der Krankheit erst im Alter von etwa 40 Jahren festgestellt. Mit Früherkennungsuntersuchungen, d.h. regelmäßigen, jährlichen, ärztlichen Kontrolluntersuchungen, sog. Screeninguntersuchungen sollte im Kindes- und Jugendalter begonnen werden, da in seltenen Fällen bereits im frühen Jugendalter erste endokrine Tumoren aufgetreten sind. Die Blut- und Ultraschalluntersuchungen sollten jährlich, die anderen apparativen Untersuchungen (z.B. Kernspintomographie, Computertomographie) in größeren Abständen wiederholt werden. Bei auffälligen Laboruntersuchungen muß das weitere Vorgehen entsprechend angepasst erfolgen (häufigere und zusätzliche spezielle Untersuchungen).
 
 
 

7. Schlußwort

Für alle Fragen und Anregungen, die sich allgemein und bei der Lektüre dieses Heftes ergeben, sind wir jederzeit ansprechbar und dankbar. Anhand der uns vorliegenden umfangreichen Literatur und Datensammlung werden wir uns auf Anfrage gerne bemühen, auch spezielle Fragen zu beantworten.