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Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

Interdisziplinäre kurzgefasste Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft

[Informationszentrum für Standards in der Onkologie - ISTO]

Federführung: Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO)
der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Krebsgesellschaft

Zitierbare Quelle: Grundlagen der Chirurgie G70, Beilage zu den Mitteilungen der Dt. - Ges. f. Chirurgie, Heft 3/1996, Balingen 1996
- Forum Dt. Krebsgesellschaft (14) 2/1999, S. 108-113
- Dt. Krebsgesellschaft (Hrsg.): Qualitätssicherung in der Onkologie - Interdisziplinäre Leitlinien 1999: Diagnose und Therapie maligner Erkrankungen. München; Bern; Wien; New York 1999, S. 80 ff

Therapie maligner Schilddrüsentumoren

1. Diagnostik vor Primäreingriff Notwendige Untersuchungen
   • Anamnese und klinischer Untersuchung
   • Sonografie Hals
   • Szintigrafie (üblicherweise Tc-99m-Szintigraphie zur Beurteilung der endokrinen Aktivität)
   • Schilddrüsenfunktionsparameter
   • Röntgen Thorax in 2 Ebenen
   • Stimmbandbeweglichkeit
   • Serumkalzium

   Ergänzende Untersuchungen

   • Feinnadelpunktion (s.u.)
   • Calcitonin im Serum, CEA
   • Halslymphknotenexstirpation
   • Abklärung MEN (Multiple endokrine Neoplasie) II Syndrom (Nebenniere? Nebenschilddrüse?)
   • MRT oder CT, ggf. Oesophagus-Breischluck, Trachea-Zielaufnahmen bei Verdacht auf organübergreifendes Wachstum

   Präoperative morphologische Diagnostik
   

   Wünschenswert ist die Feinnadelpunktion, die mit hoher Sensitivität die Unterscheidung zwischen benignen und malignen kalten Knoten der Schilddrüse und unter Umständen auch bereits eine spezifische Tumorklassifikation (z. B. papilläres Karzinom) erlaubt. Ein negativer Befund schließt ein Karzinom nicht aus. Dies gilt insbesondere für follikuläre Tumoren (follikuläres Adenom versus follikuläres Karzinom), deren Dignität zytologisch nicht bestimmbar ist. Aus diesem Grund beschränkt sich die zytologische Diagnostik hierbei auf die Feststellung einer "follikulären Neoplasie", ein Befund, der in aller Regel die operative Aufklärung zur Konsequenz hat.

2. Primärtherapie Regeleingriff ist die (totale) Thyreoidektomie mit zentraler Lymphknotendissektion.

   Sie ist indiziert bei:

   1. Papillärem Karzinom mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm (ab T2) sowie multifokalem papillärem Karzinom jeder Größe (jedes T mit Zusatz b)
   2. Follikulärem Karzinom
   3. Medullärem Karzinom
   4. Undifferenziertem Karzinom, sofern kein organüberschreitendes Wachstum vorliegt (s. u.)

   Ausnahmen

   1. Bei solitärem, papillärem Karzinom mit einem größten Durchmesser von 1 cm oder weniger (pT1a) und fehlendem Hinweis auf Lymphknotenmetastasen ist die Lobektomie oder Hemithyreoidektomie onkologisch adäquat.
   2. Bei nach beidseitiger subtotaler Schilddrüsenresektion zufällig gefundenem solitärem papillären Karzinom bis 1 cm (pT1a) ist eine Nachoperation nicht erforderlich, sofern der Tumor im Gesunden reseziert ist und keine Hinweise auf Lymphknotenmetastasen bestehen.
   3. Bei gekapseltem follikulärem Karzinom mit einem Größendurchmesser von 1 cm oder weniger (pT1a), das postoperativ nach Lobektomie oder subtotaler Resektion nachgewiesen wird, ist es vertretbar, auf die Entfernung der restlichen Schilddrüse zu verzichten.

   Lymphknotendissektion

   Das Lymphablaufgebiet der Schilddrüse kann in ein zentrales, laterales und mediastinales Kompartiment unterteilt werden. Das zentrale Kompartiment umfaßt die Lymphknotengruppen Nr. 1, 2 und 8, das laterale die Lymphknotengruppen Nr. 3 - 7 ([4], Abb. 1).

   Zentrale Lymphknoten: Nr. 1, 2 und 8 Laterale Lymphknoten: Nr. 3 - 7 Bei der zentralen Lymphknotendissektion werden nur die Lymphknoten der Gruppe Nr. 8 entfernt.  Aus UICC (1993) TNM-Supplement 1993 A commentary on uniform use (Hermanek P, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH, eds) Springer, Berlin - Heidelberg - New York - Tokyo

   1. Zentrale Lymphknotendissektion

      Die Thyreoidektomie wegen eines Karzinoms schließt die zentrale Lymphknotendissektion ein. Dabei werden die perithyreoidalen, prälaryngealen und prätrachealen Isthmus-nahen Lymphknoten (Nr. 8) entfernt; die submentalen (Nr. 1) und submandibulären (Nr. 2) Lymphknoten werden nicht prophylaktisch entfernt.

   2. Laterale Lymphknotendissektion
      • Papilläres und follikulares Karzinom
        

        Bei palpablen oder sonografisch verdächtigen lateralen Halslymphknoten erfolgt die systematische, ipsilaterale, ggf. auch kontralaterale Dissektion der lateralen Halslymphknoten.
        Wegen der Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei fortgeschrittenem differenzierten Karzinom (T3/4) (65 - 90 %) [3] wird von manchen Autoren [2] die prinzipielle ipsilaterale Lymphknotendissektion unabhängig vom Palpations- und Sonografiebefund empfohlen.

      • Medulläres Karzinom

        Bei sporadischem medullären Karzinom erfolgt obligat die ipsilaterale, bei familiärem Karzinom die beidseitige systematische laterale Halslymphknotendissektion.
        Ausnahme:
        Bei allein durch Genscreening identifizierten Patienten erfolgt lediglich die Thyreoidektomie mit zentraler Lymphknotendissektion.

   3. Mediastinale Lymphknotendissektion

      Die mediastinale Lymphknotendissektion erfolgt individuell, abhängig von der vorliegenden Situation und umfaßt die oberen tracheooesophagealen Lymphknoten und den Thymus mit den anliegenden Lymphknoten (anteriore mediastinale Lymphknoten).

   Multiviszerale Eingriffe

   Bei Invasion von Nachbarstrukturen durch differenzierte Schilddrüsenkarzinome kann eine Mitresektion indiziert sein, wenn hierdurch eine vollständige Tumorentfernung (R0-Resektion) erreichbar wird (Oesophagus, Trachea, Gefäße).
   Bei organübergreifendem undifferenzierten Karzinom sollte nach histologischer Sicherung der Diagnose eine multimodale Therapie erfolgen (s. u.)

   Intraoperative Schnellschnittdiagnostik

   • a) Follikuläre Neoplasien
     Die intraoperative "Unterscheidung" follikuläres Adenom versus follikuläres Karzinom setzt den definitiven Nachweis eines Kapseldurchbruchs und/oder einer Gefäßinvasion voraus.

     Da dieser Nachweis häufig erst nach kompletter Aufarbeitung der follikulären Tumoren im Paraffinschnitt gelingt, muß die endgültige Dignitätsbestimmung follikulärer Tumoren auch im Schnellschnitt häufig offenbleiben.

   • b) Nicht-follikuläre Tumoren
     Die Dignitätsbestimmung und Klassifizierung nicht-follikulärer Schilddrüsentumoren ist im Schnellschnitt in aller Regel unproblematisch; dennoch können sich differentialdiagnostische Probleme ergeben, die zusätzliche immunhistologische Untersuchungen notwendig machen und damit erst postoperativ erfolgen können. Dies betrifft unter anderem die Abgrenzung niedrig differenzierter Follikelzellkarzinome gegenüber malignen Lymphomen und medullären Karzinomen oder die Abgrenzung hellzelliger Schilddrüsenkarzinome von Metastasen eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms.

   Postoperative patho-histologische Diagnostik

   Vom Alter und von einzelnen klinischen Parametern abgesehen wird die Prognose maligner Schilddrüsentumoren im wesentlichen von histomorphologischen Parametern bestimmt. An die postoperative histologische Aufarbeitung sind deshalb folgende Minimalanforderungen zu stellen:

   1. Klassifizierung der Tumoren nach den Richtlinien der WHO, gegebenenfalls unter Einbeziehung spezifischer immunhistologischer Untersuchungen.
   2. pT-Klassifikation nach den Richtlinien der UICC [5]. Hierbei kommt unter prognostischen wie auch therapeutischen Gesichtspunkten dem organüberschreitendem Tumorwachstum eine besondere Bedeutung zu, so daß diese Frage bei der Aufarbeitung bzw. histopathologischen Beurteilung besonders berücksichtigt werden muß. Stets ist nach Multifokalität durch eine ausreichend repräsentative Aufbereitung des Operationspräparates zu fahnden.
   3. Vollständigkeit der lokalen Tumorentfernung (Untersuchung der Resektionsflächen) zur Festlegung der R-Klassifikation.
   4. Beschreibung des Wachstumsverhaltens, wobei zwischen minimal invasiven (gekapselten) Tumoren und grob invasiven (nicht-gekapselten) Tumoren unterschieden werden soll.
   5. Unter diagnostischen und therapeutischen Aspekten ebenfalls wichtig ist der Tumorzelltyp, da sich gezeigt hat, daß sowohl oxyphile wie auch hellzellige Karzinome beziehungsweise deren gleichartig differenzierte Metastasen keine oder nur eine deutlich reduzierte Radiojodspeicherung aufweisen. Eine entsprechende Subtypisierung der differenzierten Karzinome ist deshalb vorzunehmen. Der Begriff des Hürthle-Zell-Tumors bzw. -Karzinoms soll entsprechend den Richtlinien der WHO-Klassifikation nicht mehr gebraucht werden.
   6. Die prognostische Relevanz eines Gradings differenzierter Schilddrüsenkarzinome ist nach wie vor umstritten und gehört zur Zeit nicht zum Standard einer histopathologischen Beurteilung.
   7. Bei durchgeführter Lymphknotendissektion erfolgt eine pN-Klassifikation nach UICC. Die Lymphknoten sind getrennt nach zentralem, lateralem und mediastinalem Kompartiment zu untersuchen und die Zahl der jeweils untersuchten und befallenen Lymphknoten anzugeben. Eine verläßliche pN0-Diagnose erfordert die histologische Untersuchung von mindestens 6 regionären Lymphknoten [5].
3. Radiojodtherapie

   Die Radiojodtherapie ist bei allen papillären und follikulären Karzinomen nach Thyreoidektomie mit oder ohne laterale Lymphknotendissektion 4 - 6 Wochen nach Operation (Anstieg des basalen TSH Spiegels über 30 mE/l, d.h. zwischenzeitlich keine Levothyroxin-Medikation) indiziert. Eine Radiojodtherapie ist nicht erforderlich bei papillärem Karzinom pT1a nach eingeschränkter radikaler Operation und nicht angezeigt bei medullärem Karzinom und undifferenziertem Karzinom.

   Ziel der Radiojodtherapie nach totaler Thyreoidektomie ist neben der Ablation von evtl. noch vorhandenem restlichen Schilddrüsengewebe (z. B. Lobus pyramidalis) der Nachweis bzw. Ausschluß von speichernden Metastasen. Hierzu werden Standardaktivitäten zwischen 2,5 und 5 GBq 131-J verabreicht. Alternativ wird hierzu empfohlen, zuvor ein Ganzkörperszintigramm mit 0,5 bis 1,0 GBq 131-J durchzuführen und die Ablationstherapie nur anzuschließen, wenn Restschilddrüsengewebe nachzuweisen ist. Diese erfolgt dann nach individueller Berechnung, wobei die Herddosis mehr als 500 Gy betragen soll.

   Nach unvollständiger Schilddrüsenentfernung wegen eines differenzierten Karzinoms ist vor Einsatz der Radiojodtherapie individuell über einen Wiederholungseingriff zu entscheiden.

4. Perkutane Strahlentherapie

   Eine perkutane Strahlentherapie ist indiziert

   1. nach Thyreoidektomie eines auf die Schilddrüse beschränkten undifferenzierten Karzinoms;
   2. nach Verbleiben eines mikroskopischen oder makroskopischen Tumorrests (R1 oder R2 Resektion) eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, wenn die operative Entfernung (Reoperation) und/oder eine Ausschaltung mit Radiojod nicht möglich sind.
      In der Regel wird eine Referenzdosis von 50 - 60 Gy im Bereich der regionalen Lymphabflußwege und 60 - 66 Gy im primären Tumorausbreitungsgebiet, dem sog. "Schildrüsenbett" verabreicht. Der obere Dosiswert gilt bei makroskopischen Tumorrest im jeweiligen Zielvolumen.

   Adjuvante perkutane Strahlentherapie
   Nach R0-Resektion und adäquater Radiojodtherapie differenzierter Karzinome ist in der Regel eine adjuvante perkutane Strahlentherapie nicht erforderlich. Sollte sie in Studien erwogen werden, ist ein negativer szintigrafischer Befund Voraussetzung.
   Nach operativer Therapie des medullären Karzinoms ist die Wirksamkeit einer adjuvanten perkutanen Strahlentherapie nicht erwiesen.

   Primäre Non-Hodgkin-Lymphome der Schilddrüse
   Primäre Non-Hodgkin-Lymphome der Schilddrüse werden nach histologischer Sicherung einer perkutanen Strahlentherapie in kurativer Zielsetzung zugeführt.
   Hier werden 36 - 40 Gy bei Lymphomen mit niedrigem Malignitätsgrad und 46 - 50 Gy bei solchen mit hohem Malignitätsgrad im Zielvolumen verabreicht.

5. Nachsorge

   Medikamentöse Therapie
   Bei papillärem und follikulärem Karzinom erfolgt die Gabe von Levothyroxin in TSH-suppressiver Dosierung (basaler TSH-Spiegel 0,1 - 0,2 mU/l bzw. niedrig normal bei nicht differenzierten Karzinomen) lebenslang. Bei C-Zell-Karzinom und anaplastischem Karzinom erfolgt die Substitutionsbehandlung mit etwa 150 µg/die. Die Überwachung der Therapie soll anhand des basalen TSH und Gesamt-T₃ oder -FT₃ erfolgen.

   Nachsorge bei differenzierten Karzinomen
   Die Nachsorge differenzierter Schilddrüsenkarzinome sollte risikoorientiert durchgeführt werden. Ein mögliches Schema zeigt die Tabelle 1. Das halbjährlich, nach 5 Jahren jährlich, durchzuführende Basisprogramm umfaßt:
   Anamnese, klinischen Befund, Sonografie des Halsbereiches und die Bestimmung des Thyreoglobulinspiegels.
   Die 131-Jod Ganzkörperszintigrafie erfolgt 3 - 4 Monate nach der Radiojodtherapie sowie 1 Jahr danach. Nur bei Patienten mit erhöhtem Risiko kann gegebenenfalls ein 131-Jod Ganzkörperszintigramm etwa alle 2 Jahre empfohlen werden.
   Bei Tg-Anstieg dienen zur Lokalisation des Rezidivs 131-Jod-Ganzkörperszintigrafie, Sonografie und Computertomografie von Hals und Thorax, die Sonografie des Abdomens und die Szintigrafie mit 99 m Tc-MIBI oder 18 FDG (PET).

   Tabelle 1: Risikoorientierte Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms
   Niedriges Risiko (3/4 der Patienten) pT1-T3 pN0 M0 pT1-T3 pN1 M0	Hohes Risiko (1/4 der Patienten) pT4, jedes pN, jedes M jedes pT pN2-N3, M0 jedes pT jedes pN M1
   Nach Beweis der vollständigen Ablation durch 2-maligen 131-J-Scan
   Basisprogramm alle 6 Monate, ab 5. Jahr jährlich Klinik Sonografie Tg unter T4 Röntgen Thorax alle 2 Jahre 131-J-Scan nach 3 - 4 Monaten und 1 Jahr nach der Radiojodtherapie bzw. dem letzten 131-J-Scan	Basisprogramm alle 6 Monate, ab 5. Jahr jährlich Klinik Sonografie Tg unter T4 Röntgen Thorax alle 2 Jahre 131-J-Scan Regelmäßig alle 1 - 2 Jahre

   Nachsorge bei medullärem Karzinom
   Nach Operation eines medullären Karzinoms muß eine hereditäre Form durch Familienscreening belegt oder ausgeschlossen werden und beim betroffenen Patienten die Suche nach assoziierten Endokrinopathien (MEN II, Phaeochromozytom, primärer Hyperparathyreoidismus) erfolgen.
   Die Nachsorge bei medullärem Karzinom schließt in der Verlaufskontrolle die Bestimmung des Calcitoninspiegels und des CEA-Werts im Serum ein. Bei Anstieg der Tumormarker kann die weitere Abklärung durch Technetium 99 m MIBI-Szintigrafie erfolgen.

6. Therapie des lokoregionären Rezidivs

   Bei Lymphknoten- oder Lokalrezidiv sollte primär die chirurgische Behandlung angestrebt werden. An den Wiederholungseingriff schließt sich die Radiojoddiagnostik und ggf. -therapie an. Bei progressivem, irresektablen, nicht speichernden Lokalrezidiv ist eine perkutane Strahlentherapie oder im Einzelfall eine Chemotherapie (s. u. Fernmetastasen) oder Radiochemotherapie in Abstimmung mit einem Zentrum zu erwägen.

7. Therapie von Fernmetastasen

   Bei singulären Fernmetastasen in Knochen, Lunge oder Leber ist die vollständige operative Entfernung anzustreben. Sofern Inoperabilität besteht, erfolgt beim papillären und follikulären Karzinom bei Jodspeicherung eine Radiojodtherapie. Bei fehlender oder unzureichender Radiojodspeicherung kann der Versuch einer perkutanen Strahlentherapie unternommen werden, sofern Beschwerden bestehen. Auch bei symptomatischen Fernmetastasen des medullären Schilddrüsenkarzinoms ist die perkutane Strahlentherapie indiziert. Je nach Lokalisation der Metastasen können Bestrahlungsdosen von 30 Gy (10 x 3 Gy) in 2 Wochen oder 45 - 50 Gy (25 x 1,8 - 2 Gy) in 5 Wochen verabreicht werden.

   Bei diffuser Metastasierung kann im Einzelfall in Abstimmung mit einem Zentrum eine Mono- oder Kombinationschemotherapie oder auch eine Radiochemotherapie verabreicht werden. Als Substanzen kommen in Betracht Adriamycin (Dosis 60 bis 75 mg/m²) alle 3 Wochen oder Cisplatin (Dosis 75 mg/m²) alle 3 Wochen. Diese Substanzen können auch kombiniert werden unter entsprechender Dosisreduktion.

   Zur symptomatischen Therapie einer calcitoninbedingten Diarrhoe empfiehlt sich Octreotide (Sandostatin) 3 x 100 - 3 x 400 µg/die s.c.

8. Multimodale Therapie beim undifferenzierten Karzinom

   Bei organüberschreitendem undifferenzierten Karzinom sollten die Patienten nach Diagnosesicherung einem multimodalen Therapiekonzept (Radiochemotherapie und Operation) zugeführt werden.
   Diese multimodalen Konzepte sollten möglichst an Zentren mit entsprechenden Erfahrungen durchgeführt werden.

9. Rehabilitation

   Den Patienten sollte vor der Entlassung aus der Primärtherapie mitgeteilt werden, wo, wann und welche Nachsorgeuntersuchungen erfolgen müssen.
   Über die Notwendigkeit stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sollte individuell entschieden werden. Eine Indikation kann z. B. gegeben sein bei Bewegungseinschränkungen nach Halslymphknotendissektion oder schwieriger Hormonsubstitution nach Thyreoidektomie oder psychosozialen Problemen.
   Im allgemeinen sind die Patienten nach abgeschlossener Wundheilung und bei gut eingestellter Hormonsubstitution, sofern kein Hinweis auf ein Rezidiv besteht (Vollremission), wieder voll arbeitsfähig. Zu einer Rente - auch einer Rente auf Zeit - sollte nur dann geraten werden, wenn die Auswirkungen der Thyreoidektomie so erheblich sind, daß eine Tätigkeit in dem ausgeübten Beruf nicht mehr möglich ist oder eine die Leistungsfähigkeit beeinflussende Metastasierung vorliegt.
   Der Grad der Behinderung (GdB) ist nach den Funktionsstörungen zu bemessen. Besonders bei jungen, in der Ausbildung befindlichen Patienten sollte jedoch auf die Möglichkeit langfristiger Nachteile von "Vergünstigungen" für Schwerbehinderte hingewiesen werden (z. B. Schwierigkeiten, eine neue oder andere Arbeitsstelle zu finden).

Literatur:

Verfahren zur Konsensbildung

Erarbeitet von den Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Krebsgesellschaft:
Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Onkologie (CAO)
Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO)
Arbeitsgemeinschaft für Radiologische Onkologie (ARO)
Arbeitsgemeinschaft für Rehabilitation und Nachsorge (ARNS)

Mitglieder der Arbeitsgruppe waren:
Prof. Dr. med. H. Delbrück, Wuppertal (ARNS)
Prof. Dr. med. H. Dralle, Halle (CAEK)
Prof. Dr. med. F.W. Eigler, Essen (CAO)
Prof. Dr. med. H. Gabbert, Düsseldorf (Pathologie)
Prof. Dr. med. P. Georgi, Heidelberg (Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin)
Prof. Dr. med. P. E. Goretzki, Düsseldorf (CAO)
Prof. Dr. med. P. Hermanek, Erlangen (ISTO, Pathologie)
Prof. Dr. med. D.K. Hossfeld, Hamburg (AIO)
Prof. Dr. med. Th. Junginger, Mainz (CAO)
Prof. Dr. med. K. Mann, Essen (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie)
Prof. Dr. med. H.J. Meyer, Solingen (CAO)
Prof. Dr. med. H. Pichlmaier, Köln (CAO)
Prof. Dr. med. H.D. Röher, Düsseldorf (CAO)
Prof. Dr. med. G. Schmitt, Düsseldorf (ARO)
PD Dr. med. M.H. Seegenschmidt, Essen (ARO)
Prof. Dr. med. W. Stock, Düsseldorf (CAO)

Beratend haben mitgewirkt:
Prof. Dr. med. H.G. Beger, Ulm (CAO)
Prof. Dr. med. M. Rothmund, Marburg (CAO)

Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT)
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie, Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für endokrine Chirurgie (CAEK)
Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, Sektion Schilddrüse
Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin
Deutsche Gesellschaft für Pathologie
Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie
Deutsche Röntgengesellschaft

Koordinator
Prof. Dr. med. Th. Junginger, Mainz (CAO)

Korrenspondenzadresse:
Klinik und Poliklinik für Allgemein und Abdominalchirurgie
der Johannes-Gutenberg-Universität
Langenbeckstraße 1
55101 Mainz

Erstellungsdatum: November 1998

Revision geplant: Januar 2000

Die "Leitlinien" der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften sind Empfehlungen für ärztliches Handeln in charakteristischen Situationen. Sie schildern ausschließlich ärztlich-wissenschaftliche und keine wirtschaftlichen Aspekte. Die "Leitlinien" sind für Ärzte unverbindlich und haben weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.
Besonders bei der kurativen Behandlung maligner Erkrankungen sollten Abweichungen von den Leitlinien im Einzelfall begründet sein.